Comment une mutation du gène ACTA2 peut provoquer une maladie coronarienne
Exploration d’une nouvelle voie moléculaire : Comment une mutation du gène ACTA2 peut provoquer une maladie coronarienne chez des individus dans la trentaine – présentant des taux de cholestérol normaux et aucun autre facteur de risque – a été identifiée, selon des chercheurs de l’UTHealth Houston.
L’étude a été publiée dans l’European Heart Journal.
“Le gène ACTA2 code une protéine spécifique qui n’a rien à voir avec le cholestérol”, a déclaré Dianna Milewicz, MD, PhD, auteure principale de l’étude et professeure et directrice de la Division de génétique médicale à la McGovern Medical School de l’UTHealth Houston. “C’était une surprise de constater que les personnes présentant la mutation génétique avaient une athérosclérose excessive à un jeune âge et sans facteurs de risque.”
Une étude de 2009 dirigée par Milewicz a révélé que plusieurs mutations de l’ACTA2 prédisposent les humains à développer une maladie coronarienne à début précoce (avant 30 ans).
L’athérosclérose est une accumulation de graisses, de cholestérol et d’autres substances dans les parois des artères. Elle peut se développer progressivement et la plupart des gens ne savent pas qu’ils en sont atteints avant de subir une crise cardiaque ou un AVC. Les facteurs de risque traditionnels de l’athérosclérose comprennent un taux élevé de cholestérol, une hypertension artérielle, le diabète, le tabagisme, l’obésité, le manque d’exercice et une alimentation riche en matières grasses.
L’ACTA2 se trouve généralement dans les cellules musculaires lisses qui tapissent les artères et permettent de contrôler la pression sanguine et le flux sanguin. Milewicz et son équipe ont découvert que la protéine codée par ce gène n’était pas correctement repliée en raison de la mutation, ce qui déclenchait du stress dans la cellule musculaire lisse. Cette cellule était alors contrainte de produire davantage de cholestérol en interne, indépendamment des taux de cholestérol dans le sang, favorisant ainsi la formation de plaques athéroscléreuses.
“Cette découverte est unique en ce sens que nous avons identifié une voie entièrement nouvelle vers l’athérosclérose. Elle explique pourquoi, depuis des années, nous savons que les statines protègent les personnes contre les crises cardiaques, même celles ayant des taux de cholestérol sanguin normaux. Chez les personnes présentant des mutations de l’ACTA2, les statines bloquent le cholestérol produit par les cellules musculaires lisses stressées”, explique Milewicz, titulaire de la Chaire du Président George Bush en médecine cardiovasculaire à la McGovern Medical School. “Dans notre étude, la protéine mutante produite par la mutation de l’ACTA2 provoquait un stress dans les cellules de la paroi artérielle, mais il existe de nombreux autres facteurs susceptibles de stresser les cellules. Nous étudions désormais les facteurs de risque de la maladie coronarienne, tels que l’hypertension artérielle, qui pourraient également stresser les cellules et activer cette nouvelle voie de la maladie coronarienne.”
L’un des résultats du stress dans les cellules musculaires lisses associé à l’athérosclérose est le dépôt de calcium dans les artères.
“L’imagerie cardiaque du calcium chez les individus présentant des mutations de l’ACTA2 pourrait être un outil de diagnostic précoce utile pour surveiller le développement de l’athérosclérose précoce chez ces personnes. Cela permettrait aux médecins de décider à quel âge commencer un traitement par statines chez ces patients”, déclare Milewicz.
En utilisant une souris génétiquement modifiée contenant une mutation spécifique de l’ACTA2 et en nourrissant les souris avec un régime riche en cholestérol, les chercheurs ont induit l’athérosclérose et ont constaté que ces souris présentaient beaucoup plus d’athérosclérose que des souris témoins traitées de manière similaire. L’étude a également révélé que l’athérosclérose accrue pouvait être inversée en traitant les souris avec de la pravastatine, un médicament de la famille des statines couramment prescrit pour réduire le cholestérol sanguin. Les chercheurs ont confirmé que la même voie moléculaire était activée dans les cellules musculaires lisses isolées d’un patient humain présentant une mutation de l’ACTA2.
Les statines préviennent la maladie coronarienne en réduisant les taux de cholestérol dans le sang. Parallèlement, plus de la moitié des crises cardiaques surviennent chez des hommes et des femmes en apparence en bonne santé avec des taux normaux ou bas de LDL-cholestérol plasmatique. Les statines réduisent également les crises cardiaques chez les personnes présentant des taux de cholestérol normaux.