Des chercheurs établissent un lien entre 27 variantes génétiques et le TDAH

Une vaste étude internationale a identifié 27 locus du génome humain comportant des variantes génétiques qui augmentent le risque de TDAH. C’est plus de deux fois plus que ce qu’avaient trouvé les études précédentes.

Pourquoi certaines personnes sont-elles atteintes de TDAH et d’autres non ? Et à quel moment de la vie ou dans l’utérus la graine du TDAH est-elle semée ?

Des chercheurs de l’université d’Aarhus se sont rapprochés de la réponse à cette question dans une vaste étude qui vient d’être publiée dans la revue Nature Genetics.

En collaboration avec des partenaires nationaux et internationaux, les chercheurs ont étudié plus de six millions de variantes génétiques chez 38 691 personnes atteintes de TDAH et 186 843 personnes sans TDAH. Ils ont ainsi pu identifier 27 variantes génétiques à risque pour ce trouble neurodéveloppemental courant.

Les gènes à risque sont exprimés dans le cerveau et les neurones

L’étude est révolutionnaire, notamment parce qu’elle trouve plus de deux fois plus de variantes de risque que les études précédentes.

Le terme « variantes génétiques » désigne des variations spécifiques du code de l’ADN – dans le cas présent, des variantes observées plus fréquemment chez les personnes atteintes de TDAH que chez les personnes non diagnostiquées. Les variations de l’ADN affectent, par exemple, le degré d’expression d’un gène et, par conséquent, la quantité de protéines codées par ce gène.

En reliant les variantes génétiques – c’est-à-dire les variations de l’ADN – à des gènes spécifiques, les chercheurs ont acquis de nouvelles connaissances sur les tissus et les types de cellules qui sont particulièrement affectés chez les personnes atteintes de TDAH. L’étude est basée sur les données de la cohorte danoise iPSYCH, deCODE Genetics en Islande et du Psychiatric Genomics Consortium.

Les chercheurs ont ensuite combiné les résultats avec les données existantes sur l’expression des gènes dans différents tissus, types de cellules et stades de développement du cerveau, et ils ont découvert que les gènes impliqués dans le TDAH ont un niveau d’expression particulièrement élevé dans un large éventail de tissus cérébraux et à un stade précoce du développement du cerveau – en fait, dès le stade embryonnaire.

« Cela souligne que le TDAH doit être considéré comme un trouble du développement du cerveau et qu’il est très probablement influencé par des gènes qui ont un impact majeur sur le développement précoce du cerveau », explique le professeur Ditte Demontis du département de biomédecine de l’université d’Aarhus, qui est le premier auteur de l’étude.

En outre, les chercheurs ont constaté que les gènes qui augmentent le risque de TDAH affectent particulièrement les gènes qui s’expriment dans les neurones, notamment les neurones dopaminergiques.

« C’est intéressant parce que la dopamine joue un rôle dans la réponse de récompense dans le cerveau, et parce qu’une forme fréquemment utilisée de médicament contre le TDAH agit en augmentant la concentration de dopamine dans différentes régions du cerveau. Nos résultats indiquent que le déséquilibre de la dopamine dans le cerveau des personnes atteintes de TDAH est en partie attribuable à des facteurs de risque génétiques », déclare Ditte Demontis.

Associé à une capacité de concentration et une mémoire à court terme réduites

Le TDAH est influencé par de nombreuses variantes génétiques courantes, dont chacune augmente légèrement le risque, explique le professeur.

En fait, à l’aide de modèles statistiques avancés, les chercheurs ont estimé qu’il existe environ 7 300 variantes génétiques communes qui augmentent le risque de TDAH. Il est particulièrement intéressant de noter que la grande majorité de ces variantes – 84 à 98 % – ont également une influence sur d’autres troubles mentaux, tels que l’autisme, la dépression et la schizophrénie.

Il a déjà été démontré que les variantes de risque du TDAH peuvent affecter les capacités cognitives d’une personne.

Pour approfondir cette question, les chercheurs ont analysé des données provenant d’un ensemble de données indépendant, composé de 4 973 personnes ayant subi des tests neurocognitifs approfondis. En utilisant les informations de la nouvelle étude sur les variantes qui augmentent le risque de TDAH, ils ont découvert dans l’ensemble de données indépendant qu’une charge accrue de variantes de risque de TDAH dans le génome d’un individu est associée à une réduction des capacités de lecture et de mathématiques, à une réduction de l’attention et à une réduction de la mémoire à court terme.

« Les résultats améliorent notre connaissance des mécanismes biologiques qui sous-tendent le TDAH et mettent en évidence des gènes, des tissus et des types de cellules spécifiques impliqués dans le TDAH. Ces connaissances peuvent servir de point de départ à d’autres études sur les mécanismes de la maladie et à l’identification de nouvelles cibles médicamenteuses », explique Ditte Demontis.

Et l’étude doit être suivie, insiste-t-elle.

« Nous n’avons cartographié qu’une petite partie des variantes communes qui influencent le TDAH – seulement 27 sur les 7 300 qui existent potentiellement. Il est donc nécessaire de mener des études génétiques de plus grande envergure », ajoute-t-elle.

La collaboration internationale interdisciplinaire est la voie à suivre

Les grandes collaborations internationales sont essentielles pour identifier les causes génétiques des maladies psychiatriques et des troubles du développement neurologique, car elles nécessitent des études portant sur des dizaines ou des centaines de milliers de personnes atteintes de ces maladies. Comme dans l’étude actuelle sur le TDAH, une centaine de chercheurs ou plus sont impliqués, dans des domaines d’expertise différents, tels que la génétique, la psychiatrie, la psychologie, l’épidémiologie, la biologie moléculaire, les statistiques, la bio-informatique et l’informatique.

« Pour mieux comprendre les mécanismes génétiques et biologiques, il est important de mener des études encore plus vastes, impliquant un plus grand nombre de personnes atteintes de TDAH », explique le professeur Anders Børglum, du département de biomédecine de l’université d’Aarhus, dernier auteur de l’étude et l’un des directeurs de recherche du projet danois iPSYCH.

« Mais il est également important d’entreprendre des études qui se concentrent sur l’identification de la manière dont les variantes génétiques à risque perturbent les processus biologiques dans les cellules cérébrales (les neurones), et leur manière de s’unir et de communiquer entre elles dans le cerveau. Pour ce faire, on étudie actuellement les cellules cérébrales et les premiers stades de développement du cerveau, appelés mini-cerveaux ou organoïdes cérébraux », précise-t-il.

Source : https://biomed.au.dk/display/artikel/researchers-link-27-genetic-variants-to-adhd

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