Comment la microglie contribue à la maladie d’Alzheimer

L’une des caractéristiques de la maladie d’Alzheimer est une réduction de l’activité de certains neurones dans le cerveau, ce qui contribue au déclin cognitif que connaissent les patients. Une nouvelle étude du MIT montre comment un type de cellules appelées microglies contribue à ce ralentissement de l’activité des neurones.

L’étude a révélé que les microglies qui expriment le gène APOE4, l’un des plus forts facteurs de risque génétique de la maladie d’Alzheimer, ne peuvent pas métaboliser les lipides normalement. Cela conduit à une accumulation de lipides en excès qui interfère avec la capacité des neurones voisins à communiquer entre eux.

« L’APOE4 est un facteur de risque génétique majeur, et de nombreuses personnes en sont porteuses. Nous espérons donc qu’en étudiant l’APOE4, nous obtiendrons également une vue d’ensemble de la physiopathologie fondamentale de la maladie d’Alzheimer et des processus cellulaires fondamentaux qui doivent être défaillants pour entraîner la maladie d’Alzheimer », explique Li-Huei Tsai, directeur du Picower Institute for Learning and Memory du MIT et auteur principal de l’étude.

Les résultats suggèrent que si les chercheurs trouvaient un moyen de rétablir un métabolisme lipidique normal dans la microglie, cela pourrait aider à traiter certains des symptômes de la maladie.

Matheus Victor, post-doc du MIT, est l’auteur principal de l’article, qui paraît aujourd’hui dans Cell Stem Cell.

Surcharge lipidique

Environ 14 % de la population est porteuse de la variante APOE4, ce qui en fait la variante génétique la plus courante liée à la maladie d’Alzheimer à apparition tardive et non familiale. Les personnes porteuses d’une copie de l’APOE4 ont un risque trois fois plus élevé de développer la maladie d’Alzheimer, et les personnes porteuses de deux copies ont un risque dix fois plus élevé.

« Si vous regardez cela d’une autre manière, si vous regardez la population entière de la maladie d’Alzheimer, environ 50 pour cent d’entre eux sont porteurs de l’APOE4. Il s’agit donc d’un risque très important, mais nous ne savons toujours pas pourquoi cet allèle APOE4 présente un tel risque », explique M. Tsai.

Le gène APOE existe également sous deux autres formes, à savoir l’APOE2, considérée comme protectrice contre la maladie d’Alzheimer, et la forme la plus courante, l’APOE3, considérée comme neutre. L’APOE3 et l’APOE4 ne diffèrent que par un seul acide aminé.

Depuis plusieurs années, le laboratoire de Tsai étudie les effets de l’APOE4 sur divers types de cellules du cerveau. Pour ce faire, les chercheurs utilisent des cellules souches pluripotentes induites, dérivées de donneurs humains, et les modifient pour qu’elles expriment une version spécifique du gène APOE. Ces cellules peuvent ensuite être stimulées pour se différencier en cellules cérébrales, notamment en neurones, microglies et astrocytes.

Dans une étude de 2018, ils ont montré que l’APOE4 amène les neurones à produire de grandes quantités de peptide bêta-amyloïde 42, une molécule liée à la maladie d’Alzheimer qui entraîne une hyperactivité des neurones. Cette étude a révélé que l’APOE4 affecte également les fonctions de la microglie et des astrocytes, entraînant une accumulation de cholestérol, une inflammation et une incapacité à éliminer les peptides bêta-amyloïdes.

Un suivi effectué en 2021 a montré que les astrocytes APOE4 présentent des déficiences spectaculaires dans leur capacité à traiter une variété de lipides, ce qui entraîne une accumulation de molécules telles que les triglycérides, ainsi que du cholestérol. Dans cet article, les chercheurs ont également montré que le traitement de cellules de levure génétiquement modifiées exprimant l’APOE4 avec de la choline, un complément alimentaire qui est un élément constitutif des phospholipides, pouvait inverser bon nombre des effets néfastes de l’APOE4.

Dans leur nouvelle étude, les chercheurs ont voulu examiner comment l’APOE4 affecte les interactions entre la microglie et les neurones. Des recherches récentes ont montré que la microglie joue un rôle important dans la modulation de l’activité des neurones, notamment dans leur capacité à communiquer au sein des ensembles neuronaux. La microglie parcourt également le cerveau à la recherche de signes de dommages ou d’agents pathogènes, et élimine les débris.

Les chercheurs ont découvert que l’APOE4 perturbe la capacité des microglies à métaboliser les lipides et les empêche d’éliminer les lipides de leur environnement. Cela conduit à une accumulation de molécules grasses, notamment de cholestérol, dans l’environnement. Ces molécules grasses se lient à un type spécifique de canal potassique intégré dans les membranes des cellules neuronales, ce qui supprime le déclenchement des neurones.

« Nous savons qu’aux stades avancés de la maladie d’Alzheimer, l’excitabilité des neurones est réduite, et il se peut que nous imitions ce phénomène avec ce modèle », explique Victor.

Les chercheurs ont découvert que l’accumulation de lipides dans la microglie peut également entraîner une inflammation, et l’on pense que ce type d’inflammation contribue à la progression de la maladie d’Alzheimer.

Rétablir la fonction

Les chercheurs ont également montré qu’ils pouvaient inverser les effets de la surcharge lipidique en traitant la microglie APOE4 avec un médicament appelé Triacsin C, qui interfère avec la formation de gouttelettes lipidiques. Lorsque les microglies APOE4 ont été exposées à ce médicament, les chercheurs ont constaté que la communication normale entre les microglies et les neurones voisins était rétablie.

« Nous pouvons sauver la suppression de l’activité neuronale par la microglie APOE4, probablement grâce au rétablissement de l’homéostasie lipidique, les acides gras ne s’accumulant pas dans les cellules », explique Victor.

La triacine C peut être toxique pour les cellules, elle ne conviendrait donc probablement pas comme médicament pour traiter la maladie d’Alzheimer, mais les chercheurs espèrent que d’autres approches visant à restaurer l’homéostasie des lipides pourraient aider à combattre la maladie. Dans son étude de 2021 sur l’APOE4, Tsai a montré que la choline contribue également à rétablir une activité normale de la microglie.

« L’homéostasie lipidique est en fait essentielle pour un certain nombre de types de cellules dans le cerveau atteint de la maladie d’Alzheimer, ce n’est donc pas uniquement un problème de microglie », explique Victor. « La question est de savoir comment rétablir l’homéostasie des lipides dans plusieurs types de cellules. Ce n’est pas une tâche facile, mais nous nous y attaquons par le biais de la choline, par exemple, ce qui pourrait être un angle vraiment intéressant. »

Les chercheurs étudient maintenant plus en détail comment la microglie passe d’un état sain à un état inflammatoire « chargé en lipides », dans l’espoir de découvrir des moyens de bloquer cette transition. Dans des études antérieures sur des souris, ils ont montré que l’exposition à une lumière LED clignotant à une fréquence spécifique peut contribuer à rajeunir la microglie, en stimulant les cellules à reprendre leurs fonctions normales.

Source :https://news.mit.edu/2022/microglia-apoe4-alzheimers-0804

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